在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET异常是继EGFR和ALK之后又一重要的驱动基因，是当前肺癌精准诊疗创新探索的重要治疗靶点之一。近年来，以特泊替尼为代表的MET抑制剂的出现，打开了MET特异性靶向治疗之路，为METex14跳跃突变NSCLC患者带来更多的希望。在此，石建华教授分享了一例METex14跳跃突变晚期NSCLC患者的诊疗经过，希望通过该病例与广大临床工作者共同学习，并推动临床的规范化诊疗，造福更多患者。 专家简介 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员 (肺癌专家组成员) 病例简介
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO脑转移癌专家委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
CSCO头颈癌专家委员会委员
CSCO患者教育专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
山东省疼痛医学会肿瘤化疗专业青年委员会主委
山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主委
山东省抗癌协会姑息治疗分会副主委
山东省医药生物技术学会精准医疗专业委员会副主委
山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会副主委临沂市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
患者：女性，77岁，PS 1分。既往病史：高血压病史8年，降压药物治疗血压控制良好；无吸烟史。患者2020年9月行增强CT显示：左肺下叶可见软组织肿块影，形态不规则，边界尚清晰，大小约38x36mm，纵膈及左肺门可见多发淋巴结，大者位于4L区，短径约11mm。左肾可见多发低密度影，边界清晰，增强扫描未见明显强化。胆囊腔内可见高密度影堆积。右侧肾上腺内侧支可见结节影，边界清晰，直径约8mm。进一步穿刺活检病理：（左肺）低分化腺癌；行41gene-NGS基因检测：METex14跳跃突变。最终确诊为左肺腺癌T2aN3M0，METex14跳跃突变。
治疗经过
经评估该患者符合条件，于2020年10月22日开始特泊替尼450mg QD靶向治疗。用药期间安全性良好，出现1级中性粒细胞降低、2级白细胞降低、2级低蛋白血症，对症治疗后均治愈。用药后每六周进行肿瘤复查疗效评估，第一次疗效评估为部分缓解（PR），最近一次（2022年11月18日）增强CT示左肺下叶肿块大小约20×14mm，提示肿瘤较治疗前退缩，评效为PR。截至最近一次疗效评估该名患者PFS已经超过2年，且安全性良好，目前继续特泊替尼450mg QD治疗。
专家点评
近年来，肺癌靶向治疗取得了突飞猛进的发展，各种新药研发进展不断。2020年3月，特泊替尼率先在日本获批上市，成为全球首个上市的高选择性c-Met抑制剂，用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者。2021年2月，FDA加速批准了特泊替尼上市。2022年3月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示特泊替尼上市申请获受理。
我们知道MET 变异在实体瘤中广泛存在，包括胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤和肺癌。非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 MET 变异方式包括突变、扩增或基因融合。其中MET ex14跳突作为MET异常的一种常见形式，在我国大陆非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生比例约为0.9%~2.0%1，一般发生于高龄患者，具有高侵袭性、预后不良等特点，且有研究表明传统化疗或者免疫治疗疗效欠佳2-3。基于VISION研究结果获批上市的特泊替尼为这类患者带来了靶向治疗选择。VISION研究是目前为止在METex14跳跃突变NSCLC中进行的最大样本量的临床研究。更新的队列A+C（n=313）数据显示，无论既往治疗如何，特泊替尼在METex14跳跃突变NSCLC中均展现了强大而持久的生存获益。在初治患者中，客观缓解率（ORR）为 56.1%，中位缓解持续时间（mDOR）为 46.4 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 12.6 个月，中位总生存期（mOS）为 19.1 个月；在经治患者中，ORR 为 45.0%，mDOR 为 12.4 个月，mPFS 为 11.0 个月，mOS 为 19.6 个月。在经组织检测确认METex14跳突（T+）患者中，特泊替尼治疗展现出更强大的疗效：初治T+人群的ORR达56.8%，mDOR为46.4个月，mPFS为15.3个月，mOS为25.9个月4。
表：更新的队列A+C结果
在刚刚结束的CSCO年会上，研究者报道了VISION研究中亚洲患者和中国患者的亚组分析结果。共纳入106名亚洲患者（所有中国患者：42名；中国大陆患者：30名；），占VISION中METex14跳跃突变人群的34%，其中大部分为老年人和腺癌。亚组分析结果表明，特泊替尼在中国患者中展现出有临床意义和持久的生存获益，与整体研究人群一致。在中国大陆患者中，ORR为60.0%，mPFS为12.6个月；在所有中国患者中，ORR为64.3%，mPFS为13.2个月。并且，特泊替尼的耐受性良好，安全性可控5。我们从该患者的真实用药中也可以发现，并没有严重不良反应的发生，且对肝肾功能损伤较小。
表：亚洲及中国患者的亚组分析结果
自特泊替尼上市以来，特异性MET变异靶走出了既往“无药可用”的困境。此后，多款MET抑制剂陆续问世，为患者带来了生存曙光。目前，特泊替尼已落地博鳌乐城先行区，并纳入“乐城全球特药险”及“沪惠保”，解决了亟需药品的中国MET通路异常NSCLC患者的后顾之忧。今年ESMO上披露的特泊替尼INSIGHT2研究也为EGFR耐药MET扩增患者带来了新的治疗选择。基于这些针对MET突变靶向药物的突破性疗效，临床也日益重视MET变异的检测。相信在未来，临床诊疗策略将进一步优化，使得更多的患者取得更大的生存获益。
1.中华医学会病理学分会，中国病理学杂志. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识
2.Tong JH, et al. Clin Cancer Res. 2016 Jun 15;22(12):3048-56
3.Guo R, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(9):569?587
4.985P - Tepotinib outcomes according to prior therapies in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC.2022 ESMO.
5.Tepotinib in MET exon 14 skipping non-small cell lung cancer: VISION trial subgroup analyses of Asian patients overall and patients enrolled in China.2022 CSCO.
